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12个偶然却改变人类的医学发现,发现青霉素

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医学史上,一些重大的突破性发现往往是通过一条意想不到的迂回曲折路径来呈现于世人面前,这种偏离常规科研方式总是让人惊叹连连。近日,美国着名医学网站Medscape则总结了12个医学史上意外突破性发现,它们的问世得益于科研者敏锐的观察能力,并在极大程度上改变了医学的进程。

弗莱明是英国的细菌学专家,长期从事细菌研究工作。1928年,弗莱明开始研究导致人体发热的葡萄球菌。

旅途中的一些意外,有时会带你看到隐匿的美景。医学研究中的一些偶然,有时也会带来出乎意料的发现。这一篇文章中,我们看看历史上那些不可思议的、偶然却改变了人类医学的发现。

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这天,弗莱明在实验室查看培养的细菌时,意外地发现培养葡萄球菌的琼脂里长出一小团绿色霉菌。他用显微镜观察,发现培养细菌的溶液变清澈了,霉菌周围的葡萄球菌全部被杀死了,弗莱明将这种霉菌称为青霉素。

种种貌似巧合或者幸运的背后,是这些科学家们敏锐的观察力,非凡的智慧,还有执着的探索。感恩,致敬!

1676年,Antony van Leeuwenhoek意外发现了原生动物与细菌,奠定了细菌学和原生动物学基础。他曾寄信给伦敦皇家协会:这些微生物比肉眼可见的水蚤或水虱还要小。

弗莱明设法培养这种霉菌,经过多次实验,证明青霉素可以在几个小时将葡萄球菌杀死。从此,让人类头痛的葡萄球菌就有了克星。弗莱明把这种青霉素放到各种细菌的培养皿中,发现青霉素还可以抑制链球菌和白喉杆菌等细菌的生长。

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Van Leeuwenhoek作为荷兰黄金时代的一个织物交易商,他最初自制显微镜也只是为了观察布料的质量。然而为了满足丰盛的好奇心,他也通过显微镜观察寻常可见的物质,包括污浊的雨水、“猪舌头”、跳蚤、粪便和精液。而这个贸易繁盛的时代,他早期实验的部分动机也只是希望发现胡椒麻辣的原因。

这一发现大大鼓舞了弗莱明,经进一步研究,他发现青霉素对人体无害,只有极少数的人会对青霉素过敏,大多数病人都能借助青霉素治疗疾病。

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Van Leeuwenhoek在检查牙齿的牙菌斑时,似乎就已经非常了解细菌在疾病和热巴氏杀菌过程中的作用,并将细菌描述为圆球菌、杆状菌和螺旋菌。

尽管弗莱明发现了青霉素,但它的提纯却是个难题,所以在当时,青霉素没有得到广泛应用。

原虫和细菌

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1935年,英国病理学家弗洛里和德国化学家钱恩合作,深入研究青霉素的性质和化学结构,终于解决了青霉素的提纯和浓缩问题。青霉素终于被大量生产和应用。

Protozoa and Bacteria

科学界第一个被挖掘出具有麻醉效果的气体是由Humphry Davy发现的NO,俗名笑气,为手术中麻醉打下了基础。这种气体通过呼吸道进行扩散,最初也只是产生局部的愉悦感,很快就会扩散全身并使其处于麻醉状态。

弗莱明发现青霉素属于“意外”,但如果他无视这个“意外”,或许就不会发现造福人类的青霉素了。所以我们应当细心观察身边的事物。

1676

据了解,Davy是一位极具创造性的谦虚的研究员,曾作为学徒与外科医生-药剂师一起学习。他在出色的智力表现和自我宣传精神下,成为了英国皇家学会的主席,并在19世界早期成为了着名科学家之一。

Antony van Leeuwenhoek(1632-1723)奠定了细菌学和原生动物学的基础。

在其研究生涯中,他分离出了包括NO在内的一些气体。后来作为布里斯托尔气压学会(the Pneumatic Society of Bristol)的实验主管,他希望这些能为消费者提供治疗。他进行了详尽而细致的“自我实验”,这为他赢得了科学机构、追随者、知名人士的尊重。而基于NO能缓解他牙龈疼痛,Davy预测NO将成为手术中麻醉剂,而该预言却在50年后得以实现。同样Davy也是电化学领域的先驱,他不仅发现了镁、钙、锶和钡元素,还为矿工发明了戴维灯。

在1877年1月16日送往伦敦皇家学会的一封信中,他这样写到:“在我看来,这些小动物要比我们裸眼可以看到的在水中活动的水蚤或水虱小了一万倍还多”

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Antony van Leeuwenhoek, 这个荷兰鼎盛时期的布料商,因为在自制显微镜下的发现,而被认为是细菌学和原生动物学的奠基人之一。 本来,他自制显微镜只是用来检查布料的质量的, 但他有颗无比好奇的心,任何东西能放到镜下的东西都要看看,包括雨水,猪舌,跳蚤,粪便和精液。据说,某天他被一个超辣的辣椒激怒,于是把那个辣椒放到显微镜下查看,结果发现了那些超小动物。 他似乎已经接近了解细菌在疾病中的作用以及巴氏加热杀菌的过程-- 在检查牙齿上的菌斑时,他描述了“圆形”、“杆状”和“螺旋状”细菌,并与伦敦皇家学会保持交流长达50多年。

1796年Edward Jenner开创疫苗接种时代,建立了疫苗接种的理论和实践,并于1980年消灭了天花。

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18世界末,英国民间乡村普遍认为得过牛痘的人不会再患致死性疾病天花。除了开展一些其他的着名科学研究,如心绞痛和心脏病发作、古生物学和地质学等,Edward Jenner还敏锐地察觉了牛痘与天花之间的联系,并对乡村里的这个观点保持密切的关注。

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他并不是第一个意识到两种疾病之间关系的科学家。在中国明朝、印度和非洲都曾对天花进行预防性接种,而奥斯曼帝国甚至还进行人痘接种。然而凭着科学的艰苦研究以及严谨性,Jenner被誉为创造了首个疫苗并成为免疫学的奠基人。

笑气

为了获得天花疫苗,他在从一个挤奶女工手上收集了牛痘液体后,通过浅表切口将其接种到一个8岁男孩的手臂上。6周后,他给男孩接种了天花病毒,然而男孩并没有产生病理反应,对天花病毒有了一定的免疫能力。

Nitrous Oxide

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1799

1881年Robert Koch开创了细菌的选择性培养法,首次建立了细菌学科并鉴定出了很多致病病原菌。

HumphryDavy(1778-1829)为手术中最终使用麻醉提供了依据。

Koch发现在实验室意外留下的马铃薯长出了不同颜色的细菌菌落,至此激发了他的灵感,并研发出了一种具有选择性培养细菌的革命性方法,即从海藻中提取物来制备固体培养机制来进行细菌的分离、鉴定和研究。在此之前,细菌均是在液体肉汤中进行培养,根本不可能对细菌进行细分。

“起初,这种愉悦感是局部的,从嘴唇和脸颊开始,然后逐渐扩散到全身。在试验中期,它是如此强烈而纯净,让你忘了自己的存在 ”

Louis Koch与同时代的Louis Pasteur一同为19世纪科学影响力最大的人物之一,其研究工作极大推动了疾病相关病原体的理论建立,并鉴定了多种引起疾病(如炭疽、伤寒、脑膜炎、麻风、破伤风、梅毒和结核病)的病原体。另外,他在1905年获得诺贝尔奖。

Humphry Davy,据说出身卑微,曾是外科医生和药剂师的学徒,但他聪敏勤奋而且思维独立,凭借非凡的智慧和对事物卓越的理解力,一步步成为了英国皇家学会会长。他也是19世纪初最富盛名的科学家之一。

1895年,Wilhelm Roentgen发现了“X-ray”,在诊断和治疗方面树立了新的模式,同时创造了新的研究学科并在物理医学领域产生了深刻变革。

作为布里斯托尔气动学会的年轻的实验人员,他分离了几种气体,包括笑气,希望这些气体可以用于治疗。 他用自己做耗时耗力的实验,并进行了详尽的记载,赢得了科学界的广泛关注和知名人士的尊敬。 基于对笑气缓解牙痛的理解,Davy 预言笑气将为手术提供麻醉 - -他的预测在50年后才得以实现。除此之外,他还是电化学领域的先驱,发现了镁,钙,锶和钡; 并为矿工发明了戴维灯。

在这个发现过程中,物理学家Roentgen在一个真空管中对阴极射线进行实验时,注意到了一个神秘的绿色光芒。Rentent随后注意到“X-ray”的穿透性质,这是一种以前未知的辐射类型。这张着名照片就显示了他妻子的手骨。

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X-ray被发现对许多学科均产生了广泛影响,因而Roentgen获得了1901年诺贝尔物理学奖。这也是历史上首次在不进行手术的情况下观察身体的内部情况。但很快,人们就发现了暴露于“X-ray”的危害。

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1928年Alexander Fleming发现了青霉素,为细菌感染提供了有效的治疗,并迎来了抗生素的时代。

疫苗接种

而对青霉素的抗菌性能的发现却像极了一个不可思议的小说情节,汇集了一连串偶然事件。经过两周的假期后,Fleming意外发现在室温条件下,在长满金黄色葡萄球菌的培养皿中,只有青霉菌周围的葡萄球菌菌落被溶解。在随后的实验中,Fleming指出,这类霉菌所分泌的物质不仅控制了细菌的生长,而且杀死了细菌。

Vaccination

1929年,Flenming在发表的论文提到青霉素可能是一种抗菌素,仅此而已。随后Ernst Chain和Howard Florey的研究挖掘出了青霉素的全部潜力。因而,这三科学家因青霉素的发现以及其在各种感染性疾病的疗效而在1945年共享了诺贝尔生理医学奖。此后,青霉素进入了大规模药物生产的年代。

1796

7胰腺与糖尿病之间的关系

Edward Jenner(1749-1823)帮助创立疫苗免疫的理论和实践,人类得以在1980年根除天花。

1889年Oskar Minkowski和Joseph von Mering首次发现了胰腺与糖尿病之间的关系,为胰岛素的发现和糖尿病的治疗铺平了道路。

天花是18世纪末流行病之一,死亡率高达40%。当时英国民间流传的说法认为,那些得过牛痘的人不会患天花病。当年的一名乡村医生,Edward Jenner,除了跟别人一起研究心绞痛和心脏病发作,古生物学和地质学之外,敏锐地意识到这两种疾病之间的联系,并产生浓厚的兴趣。他并不是第一个了解牛痘和天花之间关系的科学家。 中国明代、印度、非洲和奥特曼帝国都曾经描述过天花的预防性免疫。 然而,是他通过艰苦卓绝而严谨的科学探索,制造出第一个疫苗并奠定了免疫学的基础。

此次发现则取决于两位科学家思维的偶然碰撞,就像1889年他们在Starsbourg大学图书馆的路径上偶然相遇一般。正因为这个偶然的见面,通过探讨胰腺酶的作用并最终确定了胰腺在糖尿病所起的作用。

为了制造初级天花疫苗,他从奶牛工手上的牛痘伤口收集液体,并将其通过皮肤表浅切口注入一名8岁男孩的手臂。 6周后,这名男孩接触天花病毒,但没有产生任何反应,从而证实了该男孩获得了免疫力。

为了验证Von Mering的假说,Minkowski手术切除了一只狗的胰腺,并记录了狗的口渴状态和其丰富的含糖尿液。随后他们发现,移除胰腺的狗所产生的高血糖症状可以通过皮下植入胰腺进行缓解,从而确定了胰腺在维持葡萄糖稳态中的作用。

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1940年,Karl Paul Link和Mark Arnold Stahmann所发现的华法林,为广泛使用口服抗凝血剂预防血栓形成奠定了基础。

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华法林的发现也是一连串偶然事件产生的必然结果。1933年Wisconsin大学实验站的农业化学家Karl Paul Link以及生物化学研究者Mark Arnold Stahmann均在寻求奶牛大出血死亡的原因。

细菌的选择性培养

经过7年的研究,Link发现喂养奶牛的饲料中含有一种单体香豆素会在牧草腐败过程形成双香豆素,可影响维生素K的凝血性能,进而可导致奶牛大出血。随后Link与实验室里的Stahmann合作并合成了若干种香豆素,并申请了相关专利。

Selective Culturing of Bacteria

此后的若干年内,华法林一直被作为老鼠药使用,直到一名失意的美国海军士兵企图用华法林老鼠药来自杀失败后,人们才发现该药物应用于人体身上意外地还挺安全的。加之临床上确有不少病人需要抗凝血物质华法林,来预防血栓形成来预防血栓形成,华法林才被用作为抗凝药物。从此,抗凝药物的历史翻开了崭新的篇章。

1881

1949年创造了人工晶状体的Harold Ridley提供一种预防失明的先进技术。他作为二战期间的眼外科医生曾检查过皇家空军飞行员Gordon Cleaver的眼睛。在之后的随访检查中,Rdley注意到飞行员的眼睛并没有对存在的塑料碎片产生负面反应。基于此次观察以及后续的多年研究,1949年,Ridley决定通过植入塑料透镜来治疗白内障。而该手术在当时被认为是一个具有高度争议性和冒险性的操作,但是手术的成功大大提高了白内障手术治疗效果。如今,人工晶状体植入术在世界范围内已被操作了数百万次,并最终改变了眼睛的护理和眼科的实践过程。

Robert Koch(1843-1910)帮助建立了细菌学学科,得以明确许多疾病的细菌学病因。

1959年,化学家Leo Sternbach在重新调查二战前夕于Krakow大学从染料中分离出的三环化合物后,发现了苯二氮卓类药物,其中包括diazepam药物,具有抗焦虑和放松人心情的效果。

一片被遗忘在实验室的马铃薯上,长出了不同颜色的斑点 - Robert Koch注意到这个现象,后来这些斑点被认定为不同的细菌菌落,从而创造了革命性的选择性培养细菌的方法。在此之前,研究用的细菌一直被养在液体中,根本不可能分离细菌。受马铃薯片的启发, 他提出使用来自海藻的坚实的生长培养基,并且放在由他的同事,著名的Julius Petri设计的浅器皿里来培养、研究和识别细菌。这就是种种现代培养皿的雏形。

上世纪50年代,Sternbach和他的团队研究了数十种化合物,均被证实不具有生物活性。但戏剧性的是,一个原本就要被踢出实验室的化合物,凭着意外的镇静安神效果而在最后一刻从将被毁灭的命运中拯救回来。药物利眠宁以及苯二氮卓类药物就此问世。1963年,Diazepam被合成了。在1969年到1982年期间,它就已经是美国最常用的处方药,每年销售峰值可高达与6亿美元。

跟同时代的Louis Pasteur一样,他还是19世纪科学界最有智慧最有影响力的人物之一,他对疾病细菌学理论以及发现炭疽,伤寒,脑膜炎,麻风,破伤风,梅毒,结核病的病原菌都做出了贡献- 他也因此于1905年获得诺贝尔奖。

目前约有30种用于治疗焦虑、肌肉松弛、睡眠障碍、麻醉和癫痫的苯二氮卓类药物在世界各地范围内被使用。而这项杰出的研究也获得了241项专利,此后Sternbach被美国News&World Report评为20世纪中最有影响力的美国人。

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1963年,放射科医师Charles Dotter作为20世纪医药领域的牛人,因开创了经皮腔内血管成形术,被人认为是介入放射学之父。同样这个发现也是进行诊断导管研究时所得到意外发现:当他将导管穿过阻塞动脉时,将解决了动脉阻塞的症状。

“X射线”

经皮腔内血管成形术可能是Dotter最重要的医学贡献,但他也创造了其他医学介入技术,包括带气囊导管,双腔球囊导管、安全导丝、经皮动脉支架的概念以及支架移植等。在建立介入放射学科的过程中,Dotter为Andreas Gruentzig的冠状动脉成形术和介入心血管技术的发展铺平了道路。

The "X-ray"

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1895

1982年Barry Marshall和Robin Warren确定了幽门螺杆菌在胃炎和消化性胃溃疡中的作用,彻底转变了胃炎和胃溃疡的诊断和治疗。然而,由于这一真相在当时颠覆了传统医学观念:胃炎和胃溃疡是一种自然衰老的过程,没有办法治疗,只能尽量预防和缓解,所以该事实并不被广大学者所接受。

Wilhelm Roentgen(1845-1923)革命性地推动了物理学和医学的发展并创立了新的学科。

为了证明自己的理论,Marshall和Warren收集了病人的胃粘膜标本进行细菌培养,起初一个成功的都没有,然而在复活节假期回来后竟发现细菌培养板上长出了一个菌斑,并成功证明了幽门螺杆菌是胃溃疡的罪魁祸首,且可用抗生素对其进行治疗。这个发现也帮助他们获得了2005年获诺贝尔生理医学奖。

这个著名的科学传说是这样的,物理学家Wilhelm Roentgen在真空管中测试阴极射线时,发现了一种神秘的绿光。随后他注意到这种以前未知的 “X射线”具有透射性质。显然他还有个贤内助,在他发表的有关X射线的论文中,那张著名的照片是他妻子的手骨。

W. Roentgen的发现影响了好几个学科并为他赢得了1901年诺贝尔物理学奖。有史以来,人类第一次可以在不进行手术的情况下查看身体内部。此后不久,人们也发现了暴露于“X射线”的有害影响。

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青霉素

Penicillin

1928

Alexander Fleming (1881-1955)为细菌感染提供了有效治疗,迎来了抗生素的时代。

青霉素的抗生素特质的发现是一连串的偶然事件,就像小说里的情节。一个假期里被遗忘在室温下的培养皿,一些青霉菌的孢子偶然飘落其上……休假两周回来后, Alexander Fleming发现培养皿里长满了金黄色葡萄球菌 - 除了那些被青霉菌污染的地方。 在后来的实验中,他发现其中一种青霉Penicillium notatum不仅可以控制细菌生长,还会杀死细菌。

发表了他的发现后,他就把这件事放在一边了。后来Ernst Chain和Howard Florey的研究开发了青霉素的全部潜力。三人因为“发现青霉素及其在各种传染病中的疗效” 而共享1945年的诺贝尔生理学或医学奖。 1940年后,青霉素进入了大规模的药品生产。

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胰腺和糖尿病的关系

快三投注平台,The Pancreas/Diabetes

Connection1889

Oskar Minkowski(1858-1931)和 Joseph von Mering(1849-1908)为发现胰岛素和治疗糖尿病铺平了道路。

两个聪明大脑的碰撞自然是火花四射。就像1889年,Oskar Minkowski 和Joseph von Mering在斯特拉斯堡大学的图书馆里偶然碰到, 他们关于胰腺酶的讨论最终帮助人们搞清了胰腺在糖尿病中的作用。

当时Josephvon Mering的关于胰腺和糖尿病的假设没人相信,只有Minkowski愿意一试。Minkowski 手术切除一只狗的胰腺后,他们注意到狗的口渴症状和含糖量很高的尿液。 他们随后的研究表明,皮下植入一段胰腺可以防止狗的高血糖,从而确定了胰腺在维持葡萄糖水平中的作用。

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华法林

Warfarin

1940

Karl Paul Link(1901-1978)和 Mark Arnold Stahmann(1914-2000)奠定了广泛使用口服抗凝剂的基础

故事的发生是这样的:1933年,威斯康星州,一位农民正在四处寻求答案来解释为什么他的奶牛会流血而死。这位农民找到了年轻的麦迪逊大学的农业化学家 Karl Paul Link。Link发现奶牛的三叶草饲料中的香豆素,可能导致奶牛出血。跟另一位颇有影响的同事,生物化学研究者Mark Arnold Stahmann 一起,经过七年不懈研究,他们发现香豆素转化为双香豆素,又反过来又干扰了维生素K的凝血特性。他们一起,合成了几种香豆素变体。

Warfarin以威斯康星校友研究基金会的名字命名,并由M. Stahmann申请了专利,作为老鼠药而上市销售。一名年轻海军预备队员服用这个强效且有迟发效应的老鼠药企图自杀,结果发现这个老鼠药对人类来说是安全的。

现在,每天大约200万美国人服用Warfarin来抗凝。尽管肝素和链激酶的发现更早,但是是Warfarin开创了口服抗凝剂的时代。

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人工晶状体

Intraocular Lens

1949

Nicholas Harold Lloyd Ridley(1906-2001),为避免因白内障而失明提供了技术支持。

作为一名第二次世界大战期间的眼科医生,NIcholas Ridley医生检查治疗过被塑料碎片损伤的皇家空军飞行员Gordon Cleaver的眼睛。在随访中,他注意到飞行员的眼睛并没有对塑料产生不良反应。 基于这样的观察结果和随后几年的研究,在1949年的一次白内障手术, 经病人同意,他用植入的塑料镜片取代了患者的白内障。这在当时被认为是一个超级前卫而且备受争议的手术。这一手术的成功为白内障的手术治疗铺就了道路。

如今,人工晶状体植入术已经在全世界进行了数百万次,影响并改变了眼科学。

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苯二氮卓类药物

Benzodiazepines

1959

Leo Sternbach(1908-2005)发明了一类有效的抗焦虑和放松药物。

在二十世纪五十年代,化学家Leo Sternbach 重新启动了他在二战前夕分离出的三环类化合物。他和他的研究小组在新泽西州Hoffman-LaRoche实验室研究的数十种化合物,都被证明是没有生物活性的。山穷水尽之时,戏剧性的转折出现了:一个几经周折差点被放弃的化合物在最后展现出超常的镇静效果。药物利眠宁和一类全新的药物,苯二氮卓类药物,应运而生。 这是1969年至1982年美国处方量最大的药物,年销售额高达6亿美元。 目前大约有30种苯二氮卓类药物在世界各地使用,用于治疗焦虑症,肌肉松弛,睡眠障碍,麻醉和癫痫症。

拥有241项专利的熠熠闪光的研究生涯,Leo Sternbach 被 “美国新闻与世界报道”列为20世纪最具影响力的美国人之一。

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经皮腔内血管成形术

Percutaneous Transluminal Angioplasty

1963

Charles Dotter(1920-1985)奠定了介入放射学的基础。

放射学家Charles Dotter是20世纪的医学巨擎,被许多人认为是介入放射学之父。

1963年,根据对诊断性导管的研究和观察,他开创了“Dottering”技术。 经皮腔内血管成形术可能是Dotter对医学最重要的贡献; 然而,他还创造了其它一些介入技术,包括流动导向球囊导管,双腔球囊导管,安全导丝,经皮动脉支架的概念和支架移植等。 Dotter为Andreas Gruentzig的冠状动脉成形术和介入心血管技术的发展铺平了道路。

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幽门螺旋杆菌与胃溃疡

Helicobacter pylori in Gastritis and Peptic Ulcer Disease

1982

Barry Marshall和Robin Warren 证实了世界上最普遍的细菌感染之一,最终革新了胃炎和消化性溃疡疾病的诊断和治疗。

上个世纪七十年代,医学界普遍认为胃溃疡是辛辣食物和压力等生活方式导致的。在西澳大利亚大学工作的Barry Marshall和Robin Warren则相信导致胃溃疡的主要原因是一种未知的细菌。

某个长周末假期后,在一块被遗忘而超时放置的培养皿上,他们无意中培养出了这种细菌。这种他们最初认为可能属于弯曲杆菌属(Campylobacter)的细菌最终被确定为一个全新的菌属。1984年英国权威医学杂志《柳叶刀》发表这项结果,全世界掀起了一股研究幽门螺杆菌的热潮,但仍然有许多医生不相信这个发现,B. Marshall的导师告诉他:“你的观点是错的。” 为了证明致病机理,B. Marshall还曾喝下含有病菌的溶液,结果造成严重的胃溃疡。后来又用抗生素成功治疗。

他们两人于2005年获得了诺贝尔生理学/医学奖。

编译:Gloria Zhang MD, MPH

本文首发于“同语轩”

英文来源 medscape.com

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