来自 护肤套盒 2019-11-29 18:36 的文章
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疗效是中医的生命,基于代谢物组量化的方药量

中医治病的巧处在方药的用量上,自古就有方药“量是不传之秘”之说,所谓“传方不传量”,而事实上,不是不传,是难传。 中医药的优势在疗效,疗效的发挥在方药,当中医辨证论治组成方药后,各药味剂量和整方用量是影响其疗效发挥的关键因素。清代名医王清任说:“药味要紧,分量更要紧。”说明先人对方药存在量效关系已有深刻的认识。但时至今日,方药的量效关系却一直散落在古籍文献中,作为经验停留在医生的脑海里,较少有现代科学证据或用科学数据解释。 究其原因,有两大方面:一是宏观层面,方药不像化学药物那样,方药量效关系概念模糊,原理不清晰,方法不成熟,实验研究与临床脱节,研究结果难以为临床服务。二是微观层面,在“量”的表征方面,方药在组成药味量和成分数量及用量上比化药复杂,加之有处方量、服用量和吸收入血的成分量等不同层面的“量”,用什么来表征是一个问题;在“效”的表征方面则更为复杂,如方药多是多靶点、多途径、多次给药后累计引起多种生理生化指标改变的综合效应,如何处理以表征这种多维综合的“效”有待研究;此外,还有在临床实际中处方药味变量的“效”等,致使方药量效关系研究困难重重,至今没有成熟的研究方法,尤其是缺乏符合方药多维量和多维效特点的量效关系处理方法,这也是方药量效关系研究方法需要解决的技术瓶颈问题。 2009年,在国家重点基础研究发展计划支持下,成立了以仝小林为首席科学家率领的“以量-效关系为主的经典名方相关基础研究”的研究团队。经过5年努力,找到了揭示中医“不传之秘”的钥匙,建立了方药量效关系研究方法体系,为揭开方药用量之秘奠定了基础,实现了量效关系基础研究为临床用量服务的目标。 基于生理生化指标的方药量效关系研究方法 该方法是基于科学工作者常采用的中药药理学方法。 研究发现,由于方药量效关系整方量效受到作用靶点和效应指标的影响,对于作用靶点简单的方药量效关系多表现为经典的S形曲线,可以以此确定方药的适宜用量范围;而作用靶点复杂的方药量效关系则表现为复杂的量效曲线,如凹线形、多波折形等,则难以确定其适宜的用量范围。因此,该方法对于整体调节的多数方药量效关系研究来说具有一定的局限性,而这一局限性恰可根据不同表现形式的量效曲线来评价动物模型及效应指标与方药作用方式的相关性。 基于变量重要性投影分析的方药量效关系研究方法 目前,在中药量效关系研究领域所采用的计算或模拟方法大多是借鉴化学药的研究方法,适用于单成分、单靶点、影响因素简单的情况,在应用到作用复杂的中药研究时,经常会出现难以解释或无法拟合等各种问题。因此,至今没有符合中药量效关系特点的处理方法。 项目组创新性地整合运用经济学、数学和药学领域中的各种分析算法于方药量效关系研究中,建立了以变量重要性投影分析为核心的、从多维入血成分和多维效应指标的错综复杂关系中成功筛选出“量效偶”的分析算法,实现了“量”与“效”的关联,并以此进行量效关系的数学拟合,得到了“量效曲线”及其量效关系方程,计算出了方药剂量阈和最佳用量范围,同时预测性地提出了临床不宜超过的用量建议。 在经方大承气汤、麻杏石甘汤和葛根芩连汤的应用实践中,项目组均成功地得到了三方的量效关系方程和量效曲线,据此提出了三方治疗病种的临床用量建议,并经与三方临床实际用量比对,证实其与临床实际用量情况相吻合,说明其研究结果具有重要的临床用量参考价值,证明该法具有可行性和可靠性,解决了方药量效关系研究数学模拟方法的关键问题,突破了方药至今没有“量效曲线”研究的方法瓶颈,为进一步揭示中医方药的量效关系和求得剂量阈提供了新的方法选择。 该法可用于有可测入血成分且主要药效成分不确定、作用机理不清晰、缺乏金指标方药的量效关系研究,但前提是要找出具有单调同步关系的入血成分,这也是该方法的一个难点。除用于整方量变研究外,也可用于一对一的处方中某味药量变的量效关系研究,也可用于筛选方药诸多效应指标中的重要药效指标及其与“效”对应的关键入血成分。 基于代谢物组量化的方药量效关系研究方法 代谢组学是研究生物体内所有代谢产物在疾病或外源性物质等因素扰动下的动态变化, 并以此来反映生物体的病理生理变化趋势, 进而揭示其变化的机制。 代谢组学表述了疾病的变化过程,可以看作是“效”的一种表现形式,能够反映个体的整体状态,这与中医整体观思想不谋而合。 为重点解决动物模型难以找到可量化的客观指标导致量效关系难以研究的瓶颈问题,项目组率先将代谢组学方法用于方药量效关系研究,发展创新性地建立了基于代谢物质组量化以表征方药“效”的量效关系研究方法,并在葛根芩连汤、麻杏石甘汤和大承气汤中得到了成功应用。 研究结果证实,采用本法研究上述三方均可得到S形量效曲线,且经此曲线方程计算结果所提出的临床用量建议均与三方临床常用量相吻合,证明了该法的可行性。 该法理论上具有很强的普适性,可适用于任何方药,尤适用于方药研究基础薄弱或成分不清、动物模型难以找到量化客观指标,或动物模型与方药作用机制相关性不密切者,为揭示中药量效关系提供了一种可选择的研究新思路和新方法。 “方药量-效关系研究方法体系”仅在项目组研究的葛根芩连汤、麻杏石甘汤和大承气汤中得到了成功应用,如扩大范围进行研究,必将面临多种未知因素的影响。世界中医药学会联合会常务副主席兼秘书长李振吉说:“方药量效关系研究难度很大,但前景广阔,才刚刚开始”。 总之,中药量效关系的研究还处于积累经验阶段,随着科学的不断发展,中药药理研究的进一步深入,中药量效关系的科学揭示将会为方药用量的科学精准化注入新的动力。

•预防用药、慢病调理时,经方1两可折合1~3克应用。 •治疗一般疾病时,经方1两可折合3~6克应用。 •治疗急危重症,经方1两可折合6~9克应用。 •涉及剧毒药的经方,宜参照药典。 疗效是中医的生命,辨证论治是中医的精髓。当辨证、选方、用药确定后,合理用量便成为提高临床疗效的关键。“理、法、方、药”为传统辨证论治体系的四个关键要素,而关于“量”的问题则缺乏系统的理论阐述。 方药用量策略指医生为追求最大疗效,选择最佳用量范围的过程。用量策略是方药剂量理论的重要组成部分,也是考量医生临床水平的重要标准。医圣张仲景《伤寒杂病论》之方药少而精,药专力宏,被誉为“经方”,是历代中医经典名方的集中代表。但因年代久远,度量衡屡经变异,使仲景经方之本源剂量成为千古之谜——关于经方1两如何折算,有几十种答案。 北京中医药大学傅延龄教授团队通过文献考证、经方药物重量实测、经方本原煎煮提取、方药临床有效性和安全性等一系列研究,最终考证出经方1两约等于13.8克。 经方本源剂量在临床中是否可以直接折算应用?如何在更宽泛的范围内寻找方药的合理用量?973计划“以量-效关系为主的经典名方相关基础研究”项目研究团队在中国中医科学院广安门医院仝小林教授的带领下,围绕此问题展开系统研究。 葛根芩连汤研究 葛根芩连汤出自《伤寒论》,由葛根、黄芩、黄连、甘草四味药组成,是治疗肠道湿热之协热下利的经典方剂。在团队前期的临床经验及研究中发现,葛根芩连汤具有确切的降糖疗效。故在973计划中,以葛根芩连汤治疗2型糖尿病为示范之一,开展方药量效关系研究,探索方药量效规律。 团队以循证医学研究为核心,开展了葛根芩连汤整方治疗初发2型糖尿病的多中心、随机、双盲、剂量平行对照临床研究。低剂量组依据现代教材1两折合3克设计,中剂量组按1两折合9克,高剂量组1两折合15克。结果表明,葛根芩连汤能降低空腹血糖和糖化血红蛋白,且具有剂量依赖性。 江西中医药大学团队则通过不同剂量葛根芩连汤干预高脂联合链脲佐菌素糖尿病大鼠模型,证实葛根芩连汤具有降低血糖、糖化血清蛋白的作用。临床和实验研究共同证实了整方剂量与疗效之间具有量效关系。 团队通过《伤寒论》本原煎煮法与现代煎煮法的比较研究,发现现代煎煮法能提高有效成分溶出,更加节省药材。从有效性、安全性与节省药材综合考虑,推荐临床经方1两折合9克最佳。 随病定君 团队以葛根芩连汤为示范,科学揭示经方新用时君药的确立方法。 葛根芩连汤中葛根为传统认识的君药,现代研究表明,在治疗糖尿病时,黄连与降糖具有密切的关系,可能为药理效应的君药。基于此,研究分别改变了君药葛根、黄连的剂量,余药剂量不变,进行随机、双盲、多中心研究,以评价随着君药剂量变化对降糖效果的影响。 研究发现,在降糖方面,黄连在葛根芩连汤治疗2型糖尿病中起主要作用。提示在证候确定的前提下,当主病发生变化时,君药须重新确立。在证候和主病确定的前提下,君药剂量变化会影响整方的疗效。以此为据,提出了“随病定君”的临床用量策略。 量变致反 此外,糖尿病大鼠的实验研究发现,给药后葛根芩连汤整方剂量变化对2型糖尿病大鼠血清中的血糖存在着一定的量效关系。采用拟合分析结果显示,其量效曲线为抛物线形,即原方的中剂量为最佳剂量,超过此剂量,血糖不降反升,证实了“量变致反”这一中医理论。 在对“量变致反”机制的揭示中,研究人员通过对方中主要有效成分小檗碱和黄芩苷采用血清药理学、药代动力学、基因转录组学和量化代谢物组与中药复方量效关系进行整合系统研究的思路与方法,证明出现抛物线形量效曲线的原因是与黄芩苷为部分激动剂有关,即黄芩苷小剂量时与小檗碱具有协同效应,大剂量则抑制——这可能是葛根芩连汤疗效出现拐点的原因。 项目组在葛根芩连汤、麻杏石甘汤等示范经方临床、药理、药学、煎煮等系统研究基础上,通过文献荟萃、问卷调查、专家咨询,从疾病、处方、药物和患者等多角度综合考虑,提出经方临床用量策略,并由世界中医药学会联合会方药量效研究专业委员会发布:预防用药、慢病调理时,经方1两可折合1~3克应用;治疗一般疾病时,经方1两可折合3~6克应用;治疗急危重症,经方1两可折合6~9克应用;涉及毒剧药的经方,宜参照药典。

影响中医疗效的关键因素除辨证论治、方剂配伍、中药药性及药材质量以外,与方药的用量有着密切的关系。而疗效问题正是制约中医药进一步发展的“瓶颈”问题之一。出席在北京举行的以“方药量效关系研讨会”为主题的第382次香山科学会议的专家指出,开展方药量效关系研究,解开剂量这一中医不传之秘,将推动中医药进入量化时代,是提高中医药临床疗效的重要途径。

以提高疗效为目的

在一定的剂量范围内,药物量与效应成正比关系称为量效关系。其中,量为药物的剂量或血药浓度;效为药物作用所产生的效应。量效关系研究的目的是阐明药物作用的规律,为新药研发、剂型评价、临床用药提供重要依据。从量效关系中可以得到最小有效量等重要参数。由于化学药药效成分清楚,结构明确,目前对于单成分指标量效关系的概念、原理、方法和应用已形成较为完善的体系。但对于效应成分不清晰的中医方药而言,其量效关系研究则是一种新的挑战。

会议执行主席、中国中医科学院广安门医院仝小林教授作了题为《方药量效关系研究的关键问题和策略》的主题评述报告。仝小林表示,中医临床是一个有药、有方、有量的辨证思维过程,自古有云“中医不传之秘在药量”,方药剂量直接关乎中医药临床疗效。但迷失的经方本源剂量,过于保守的中药剂量阈,未成系统的方药剂量理论已经在一定程度上影响到了临床疗效。

中医历经几千年的发展,古今医药学家在长期的临床实践及科学研究中,对方药量效关系获得了不少认识,其认识亦有一定的深度,这些认识散在于诸家论著之中。此外,还有不少认识并未形诸文字,方药量效关系研究尚缺乏成熟的模式,继承已经不能完全满足当代方药量效关系研究的需求。“临床与疗效、继承与创新是方药量效关系研究的关键问题。疗效是中医药生存的命脉,提高临床疗效是方药量效关系研究的根本目的。”仝小林说。

复方量效关系更复杂

与会专家指出,中医临床是以辨证论治原则为指导,分析四诊所收集的临床资料,确立治则治法,选方用药。其临床疗效主要是指所选方剂作用于人体产生的效应。而决定所选方剂疗效的因素除了包括的药物以外,还与药物的剂量有着密切的关系。与传统药理学量效关系概念不同,中药复方量效关系更复杂,影响因素更多,量效关系应通过临床研究加以探索。

中医方剂作用具有典型的整体性特点,一方面干预所用的药物是一个多组分、有序配伍的整体体系,即方剂的“量”不同于西药某一药物成分的量,而是整个方剂中药效成分群的量。另一方面作用对象是一个整体的人,即方剂的“效”也不是单一靶点或单一药效指标的变化,而是在对应某一中医证候基础上多个靶点甚至多个系统的作用网络。因此方剂量效关系的研究应该在方证结合的基础上,更加注重整体表征的研究。

与会专家讨论认为,复杂的方药量效关系研究需突破的难点包括:临床研究对象的选择,如何保证剂量安全性与有效性的统一。在临床试验方面,由于周期长、费用高、伦理学等问题,很难设立更多的剂量组,全面系统的展现方药量效关系,因此样本量、实验设计方法是研究的难点。在药学研究方面,如何找到符合中医药特点的药学研究方法是方药量效关系研究不可忽视的问题。中医治病讲求的是通过理、法、方、药、量等环节落实到临床,临床研究直接反映了在实际应用中方剂的量效关系,是评价中药用量制定合理性的最佳和最终方法,借鉴循证医学的方法,探索出能得到中医西医都认同疗效评价体系是研究的难点。

创新研究方法

复杂的复方量效关系研究需要新的研究思路和研究方法,应在中医理论指导下体现中医辨证论治特点。有专家建议以定性方法学研究方药量效关系,将研究分为两个阶段:初级阶段研究整方和君药的量效关系,高级阶段研究复方药物不同剂量水平配伍的疗效,不同研究阶段选择不同的临床研究方法。方药量效关系研究可从单药、单方、单病开始,从药对、小复方、中成药的量效关系研究逐步进展为药味较多的复方的研究;选择的病种应单一、变异性较少、治疗效应易于观察、疗效指标客观、可重复测量、可量化。

有专家提出应用“网络靶标”的思路与方法进行方药量效关系研究,即通过对相互作用进行量化,对方剂的病、证效应、副作用等进行度量。或从复方煎剂中的超分子结构入手,探索方药量效关系。“组学”研究手段与中医药基于整体观的理念和方法论不谋而合,系统生物学有可能为中医药现代化研究提供一个契机。与会专家强调了转化医学研究在创新方药量效关系研究上的重要性,指出实施转化医学研究对提高研发效率十分重要,应用现代评价研究方法将有助于提高中药新药研究开发的速度和效率。

与会专家就方药量效关系研究策略达成以下共识。

方药量效关系研究要以临床研究为核心,以提高临床疗效为主要目标,以药少而精、效专力宏的经方为切入点,作为量效关系研究的示范方剂,在继承创新中加速中医药现代化的步伐。在量效关系研究中遵循安全性与有效性的统一,探索安全范围内的最佳有效剂量,提倡采用“大小剂量两相宜”的用量策略来探求最佳疗效。

应用来自临床的优势,采用转化医学模式将方药量效关系的研究成果转化到临床,提高方药量效关系研究的应用价值。重视多学科、多种方法和技术手段的结合,集合医学、药学、系统生物学、循证医学、统计学等多学科研究力量。疗效评价要以中医理论为指导,加强中医证候评价的可量化、客观化、数字化研究,同时也要吸收西医诊断指标和生命科学中的新的表征手段,将中医证候评价指标,西医常规评价指标以及系统生物需等新的评价指标整合成为综合的评价体系。

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