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苦参治心悸,中药血清药理学的研究方法及其应

苦参苦寒,归心、肝、胃、大肠、膀胱经,有清热燥湿,杀虫利尿之功。临床多用于湿热泄痢,黄疸溺赤,湿疹疥癣及妇人带下黄臭等。现代药理学研究表明,本品有增加冠脉流量,保护心肌缺血及降血脂作用,所含苦参碱及苦参黄酮等均有抗心律失常作用。梅国强善疗心血管类疾病,结合药理学研究,常将苦参作为疗心悸、脉结代的专药,用量多为20~30克,平心定悸之效显著。

中药血清药理学是近年来逐渐发展起来的研究中药药效较为科学的一种方法,它是由日本学者田代真一于1987年首次提出的,是为了研究中药复方而诞生的一种新的体外实验方法,它是在以前体外实验的基础上加以改进形成的,即将受试药物经口给予动物后以含药血清代替中药粗提物作为药物源加入离体反应系统中研究其药理作用。它不仅具有体外实验的优点,如条件可控性强,可在细胞、亚细胞水平进行超微、生化、受体、基因等方面的研究;揭示药物作用机理较为深入,重复性好,使用材料少等,而且有其更适合中药及其复方制剂研究的独特之处。因为中药尤其是复方制剂的化学成分极其复杂,经过体外的煎煮或其他制备过程,再经口服以后在体内发生一系列变化,有的是药物本身物质发挥作用,有的是经过肝脏代谢的产物发挥作用,有的是通过第二信使间接起作用。因此,以中药粗提物的体外实验结果来评价药物的体内效应是不客观的也是不确切的。而含药血清能更好的反映药物在体内环境中产生药理效应的真实过程,在理论上更具科学性和真实性。近年来,许多专家和学者对中药血清药理学的研究进行了较为深入的研究,并取得了可喜的成绩,积累了一定经验,为中药作用机理、中药复方化学成分、中药药动学的深入研究奠定了基础。现将其研究方法和应用研究现 状作一综述。?

1 国内中药血清药理学方法的研究现状?

1.1 在动物的选择?

一般多选用大鼠、家兔、豚鼠等动物来制备含药血清,但不同种属的动物,其血清成分不同,因此在选择动物时应尽量选用与人类生物学活性近似的物种。刘成海等提出在体外培养实验中宜采用同一种单一血清,既为细胞提供营养,又为药物提供载体,还避免了多种血清的干扰,一般家兔和大鼠应为首选。?

1.2 灌胃次数与时间间隔?

有7~10 d法, 3次给药法(连续给药3次,笫1、 2次间隔20 h, 第2、 3次间隔4 h), 2次给药法(第1次给药后2 h, 再以相同剂量重复1次)等。 各种给药方式都是为了达到稳态血药浓度,从而便于药物作用机理的研究。不过严格地说应该按药物半衰期给药,连续5~7个半衰期达到稳态血药浓度,但由于中药及其复方成分复杂,半衰期很难测定,所以7~10 d给药为权宜之计。如果对药物血清时效关系进行研究,则应另当别论。?

1.3 给药剂量?

在实验中,由于含药血清加入体外反应系统后,浓度将被稀释,从而达不到在体条件下的药物浓度,反应系统可能出现假阴性反应,针对此种情况,李氏等提出按新药药理研究的技术要求设计剂量给药,将含药血清制成冷冻干燥粉,以冻干粉形式加入反应系统,使之达到所需要的浓度。刘平认为给药剂量应以整体模型动物的有效剂量为妥。?

1.4 含药血清的采集?

大鼠一般给药1~2 h后血药浓度达峰值,此时血清为最佳含药血清,超过一天的时间,大部分药物成分已经被代谢和排泄,药物的直接作用消失,此时的血清为机体功能状态血清。当然还要考虑例外,因此最好是通过预实验来确定最佳采血时间。?

1.5 含药血清灭活与否? 许多学者观点不一。有的将含药血清经56 ℃ 30 min灭活,但也有的不经灭活,直接进行体外实验。刘成海等发现正常大鼠血清无论灭活与否均可维持大鼠肝贮脂细胞的贴壁生长,两组大鼠血清对肝贮脂细胞内3H-TdR掺入的影响无明显差异,刘氏主张血清经56 ℃ 30 min灭活,可排除非药理性干扰。但徐海波等认为药物血清不宜灭活,因血清经灭活以后,血清中含有的机体在药物作用下产生的内源性有效成分将减少或丧失,生物活性降低,会影响药理实验结果,而且与体内实验和临床用药情况也不相符。对于血清非药理性干扰可采取空白对照来衡定和排除,而细胞培养中的微生物感染,也可用微孔滤膜除菌法来防止。?

2 国内中药血清药理学的应用?

2.1 对单核细胞产生内生致热原的研究?

杨奎等应用中药血清药理学方法对含黄芩、含香薷、含羌活胜湿汤、含九味羌活丸等的血清分别对家兔单核细胞内生致热原产生过程中单核细胞内DNA、蛋白质合成速率及Ca?2 内流的影响的机制进行了初步探讨。实验结果表明,中药血清药理学方法在进行中药时效关系研究方面,有着较大的优势。?

2.2 对肝贮脂细胞增殖及胶原合成影响的研究?

刘成海、季光等分别采用中药血清药理学研究方法观察了扶正化瘀方药对培养大鼠贮脂细胞功能的影响,结果表明,扶正化瘀方药既能促进肝细胞增殖,又可显着地抑制细胞胶原生成率,在一定程度上体现了该方扶正化瘀的双重作用。?

2.3 对主动脉平滑肌细胞增殖影响的研究?

张群豪等观察了血府逐瘀丸对实验性动脉粥样硬化家兔主动脉平滑肌细胞增殖的影响。 结果表明血府逐瘀浓缩丸在体内外均有抑制SMC增殖的作用,血府逐瘀丸中含有抗SMC增殖的有效成分,且此成分口服有效。同时,血府逐瘀煎剂浓缩液的抑制作用比含药血清强,可能与某些有效成分未能从消化道吸收或经体内代谢失活有关。本实验为血府逐瘀丸的临床应用提供了科学依据。?

2.4 抗菌实验研究?

杨奎等使用中药血清药理学方法进行了中药体外抗菌实验,发现含黄芩、藿香正气水或藿香正气液的血清分别具有明显的抑菌作用,抑菌率高达70%以上。该研究发现一些含中药血清具有促进细菌繁殖作用,表明一些中药可能降低机体抗御外邪的能力。同时,该研究还发现,不论是中药复方,还是单味中药,均可出现多个抑菌高峰,表明中药抗菌有效成分复杂,其吸收高峰不相一致,可以对细菌给予多次攻击,以便抑制其繁殖。因此,中药血清药理学方法有可能成为检测或反映中药不良反应的新方法。?

2.5 对气管平滑肌作用的研究?

黄坚等以小青龙汤煎剂为供试药物,观察了含药血清对离体豚鼠气管平滑肌的松弛作用。结果发现,口服小青龙汤煎剂的豚鼠血清具有显着抗组织胺引起的离体豚鼠气管平滑肌收缩作用,且呈良好的量效关系,与其直接煎剂进行的离体药理实验具有相似的药理效应。该实验提示小青龙汤中的抗组织胺的有效成分可通过胃肠道吸收,进入血液而发挥作用,其有效成分的达峰时间约为2 h,表明血清药效实验的可靠性及可信度在某些方面优于通常的药理实验。?

2.6 对免疫功能调节的研究?

曾南等观察了雪莲虫草精灌服大鼠的抗凝血对NK细胞活性的影响,结果表明含药物抗凝血可明显增强NK细胞活性, 1.25 g/kg剂量给药动物血清组能增强IL-2活性,但7.5 g/kg、3.75 g/kg剂量组作用不明显,相反3?75 g/kg剂量组却出现抑制作用,这可能与血清的稀释度及其内容物有关。?

2.7对中药抗瘤作用的研究?

王力倩等采用中药血清药理学方法观察了含苦参、仙鹤草的血清及其煎剂对肿瘤细胞体外生长的影响,发现苦参、仙鹤草煎剂及含苦参血清均有明显的抗肿瘤活性,而含仙鹤草血清则无效。初步证明中药粗制剂有效而其含药血清无效,可能与中药粗制剂干扰因素有关,也可能与动物在体内代谢过程及血清等因素的影响有关。本实验提示中药血清药理学方法对中药抗肿瘤作用的评价有一定的意义。?

2.8 对附子强心作用的研究?

陈长勋等采用中药血清药理学方法观察了附子对离体豚鼠左心房收缩力的影响,结果发现,与未服药动物血清相比,口服附子粗制剂后动物血清有明显增强心肌收缩力和加快心肌收缩速度的作用, 给药后2 h血清作用达高峰。证明附子煎液确含强心成分,且此成分口服有效。含附子血清与附子制剂直接给药两者对心肌的正性肌力作用基本相似,说明其强心有效成分确能经胃肠道吸收入血,且不会一经吸收立即被代谢失活。?

2.9 对花生四烯酸生物转化影响的研究?

Massomi等研究中药黄连、赤芍、生姜、黄芩等对花生四烯酸生物转化过程影响时发现,黄连、赤芍含药血清能够抑制花生四烯酸的转化,其煎剂浓缩丸却无效。表明此过程是机体在药物作用下产生的内源性有效物质发挥的作用。?

综上所述,中药血清药理学方法,作为一种新的药理学方法,为中药药理研究提供了崭新的思路,为复方的深入研究提供了一条行之有效、不可替代的途径,推动了中药药理学的发展,提高了体外实验的可信性和可靠性,并使以前无法进行的研究成为可能。但它作为一种新的实验方法学,尚处于探索阶段,还存在很多问题,还不够成熟。但可以预见,随着中药化学分析手段的进步、药代动力学的不断发展、血清药理实验的深入开展,中药血清药理学所面临的问题会逐一得到解决,中药血清药理学方法会不断被完善,如能紧密配合中药化学、中药药代动力学、免疫学、分子生物学、微生物学的研究,中药走向现代化的过程将被缩短。?

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